11月15日,受中国科学院昆明动物研究所系统进化与生物地理学学科组研究员杨君兴和天然药物功能蛋白质组学学科组研究员赖仞的邀请,美国马里兰大学教授Roy
Mariuzza到昆明动物所进行学术交流,并作了题为Structural Insights into
the Evolution of Adaptive Immunity
的报告。

寨卡病毒属黄热病毒属,于1940年代在非洲首次被发现,以埃及伊蚊为主要传播媒介,对人类尤其是免疫低下的人群有较强的感染性。孕妇若感染寨卡病毒可导致新生儿小头症甚至死亡。2015年5月以来,寨卡病毒疫情在拉美地区大肆流行,并蔓延至60多个国家,世界卫生组织因此拉响了国际公共卫生紧急事件的警报。吸血节肢动物通过其唾液腺活性成分抑制宿主免疫和凝血反应,以从宿主成功获得血餐。蚊子作为分布极广泛的吸血节肢动物和第一大病原媒介动物,其传播多种病原的机制尚不明确。

先天免疫是机体抵御病原微生物感染的第一道防线,它主要是通过在进化上高度保守的一系列模式识别受体来识别微生物表面保守的、而又在宿主中不存在的病原相关分子模式来发挥作用。RLRs受体和NLRs受体家族是脊椎动物两类重要的胞内模式识别受体。中国科学院水生生物研究所研究员昌鸣先学科组对硬骨鱼类的这两类模式识别受体家族及其所介导的信号通路上关键基因的选择性剪接和免疫功能开展了一系列深入的研究。

报告会上,Roy
Mariuzza从蛋白结构的角度解释了脊椎动物适应性免疫的演化过程。他指出,脊椎动物可分为有颌类脊椎动物和无颌类脊椎动物,这两类脊椎动物适应性免疫反应的进化机制明显不同,有颌脊椎动物的适应性免疫主要由抗体及T细胞受体(T
cell
receptors,TLRs)介导;相反,无颌脊椎动物的适应性免疫主要由以富含亮氨酸的重复单位(leucine-rich
repeat,LRRs)为基础的可变淋巴细胞受体(variable lymphocyte
receptors,VLRs)介导。报告会后,Roy
Mariuzza与在场师生进行了深入讨论和交流,并参观了昆明动物所部分实验室及昆明动物博物馆。

中国科学院昆明动物研究所联合清华大学、中科院生物物理研究所、云南省寄生虫病防治所、中国人民解放军军事医学科学院等科研单位,从埃及伊蚊唾液腺中分离纯化得到一分子量为15
kDa的免疫抑制毒素蛋白,并对该蛋白的生物化学特征和生理学活性进行探索。研究发现,埃及伊蚊在吸血过程中LTRIN的表达显著上调。LTRIN通过抑制淋巴毒素β受体(lymphotoxin-β
receptor)信号通路,在宿主吸血部位造成免疫水平低下,从而协助寨卡病毒传播。针对LTRIN的抗体可抑制埃及伊蚊介导的寨卡病毒感染。该项研究:探索了埃及伊蚊成功吸血的环境适应机制;识别了新型免疫抑制剂候选药物分子;研究了虫媒病原传播的机制;证明了淋巴毒素受体干预对控制寨卡病毒传播具有重要作用。

该学科组曾发现,硬骨鱼类I型干扰素通过选择性剪接,既可产生分泌性又可产生功能性的胞内干扰素系统(PLoS
Pathog.
9:e1003736. doi:
10.1371/journal.ppat.1003736.)。最近该学科组博士研究生胡祎玮等发现,硬骨鱼类RLRs受体抗病毒信号通路上的关键激酶TBK1至少存在5种形式的剪接异构体。进一步研究结果表明:剪接异构体TBK1_tv1和TBK1_tv2不仅对SVCV病毒感染诱导的干扰素启动子活性存在抑制作用,而且也抑制RIG-I、MAVS、TBK1
和IRF3 所诱导的干扰素启动子活性;TBK1_tv1 和TBK1_tv2
能拮抗MAVS和TBK1所诱导的抗病毒相关基因的表达,也对IRF3的磷酸化和入核存在抑制作用;TBK1_tv1和TBK1_tv2能通过与TBK1、IRF3相互作用,干扰TBK1-IRF3复合体的形成。这些结果表明TBK1的剪接异构体TBK1_tv1和TBK1_tv2在鱼类抗病毒免疫反应中起着负调控的作用。相关研究以TANK-Binding
Kinase 1 isoforms negatively regulate Type I interferon induction by
inhibiting TBK1-IRF3 interaction and IRF3 phosphorylation

为题于近日在线发表于Frontiers in Immunology

Roy
Mariuzza为马里兰大学的资深研究员,从事结构免疫研究25年有余,迄今为止,已在Nature
Struct. Biol.、Nature Immunol.、Proc. Natl. Acad. Sci.
USA、Immunity
等杂志上发表论文160余篇。

3月5日,相关研究结果以Salivary factor LTRIN fromAedes
aegyptifacilitates Zika virustransmission by interfering with the
lymphotoxin-β receptor
为题,于在线发表在Nature
Immunology
上。昆明动物所博士后靳林、博士研究生郭晓敏、助理研究员申传斌、助理研究员郝雪和清华大学硕士研究生孙鹏为文章的共同第一作者,昆明动物所研究员赖仞、齐晓朋和清华大学研究员程功为文章的共同通讯作者。

RIP2是NLRs受体信号通路上的关键接头蛋白,而NOD1可通过调控CD44a介导的PI3K-AKT信号通路影响幼鱼的存活。该学科组博士研究生武小曼等通过筛选获得了RIP2敲除的纯合子品系,通过转录组测序结合免疫印迹研究了NOD1-RIP2
axis在斑马鱼早期个体发育中对免疫信号传导通路的影响。结果显示:RIP2基因的敲除显著影响斑马鱼的孵化以及幼鱼的存活,类似于NOD1,RIP2基因的敲除显著影响“Antigen
processing and presentation”和“NOD-like receptor signaling
pathway”等免疫信号通路;尽管RIP2基因的敲除显著影响膜受体CD44a的表达,但NOD1对CD44a-Lck-PI3K-Akt下游信号的调控不依赖于RIP2,NOD1对MAPK信号通路的调控也不依赖于RIP2;。这些结果以RIP2
is a critical regulator for NLRs signaling and MHC antigen presentation
but not for MAPK and PI3K/Akt pathways
为题于近日也在线发表于Frontiers
in Immunology

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研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委员会、中科院、云南省科技厅的支持。论文受到了BioCentury
Innovations
的关注和报道。

上述研究得到了国家自然科学基金(Grant Nos. 31672687
和31372531)以及中科院战略性先导科技专项子课题等项目的资助。

Roy Mariuzza作报告

论文链接

文章链接:1 2

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昆明动物所等探索埃及伊蚊吸血策略及其免疫抑制毒素促进寨卡病毒传播机制

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